干细胞中的持久战！Nature研究揭开DNA损伤与癌症突变的神秘面纱

在一项新的研究中，来自维康桑格研究所及其合作机构的研究人员发现虽然大多数已知类型的DNA损伤是由人体细胞内部的DNA修复机制修复的，但某些形式的DNA损伤会逃避修复，并可能持续多年。这意味着DNA损伤有多种机会产生有害突变，从而导致癌症。

相关研究结果于2025年1月15日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Prolonged persistence of mutagenic DNA lesions in somatic cells”。

他们分析了来自几个个体的数百个单细胞的家谱。该团队根据细胞之间共享突变的模式拼凑出了这些家谱，表明了存在共同的祖先。

他们在这些家谱中发现了意想不到的突变遗传模式，揭示了一些DNA损伤持续保持未修复。对于造血干细胞，这可能需要两到三年的时间。这一发现改变了科学家们对突变的看法，并对理解一系列癌症的形成产生了影响。

在人的一生中，人体内的所有细胞都会在基因组中积累遗传错误，即体细胞突变。这些遗传错误可能是由有害的环境暴露（比如吸烟）以及人体细胞中发生的日常化学反应引起的。

DNA损伤不同于突变。虽然突变是标准四个DNA碱基（A、G、T或C）之一出现在错误位置上，类似于拼写错误，但DNA损伤是DNA的化学改变，就像一个模糊的无法识别的字母。

DNA损伤可能导致基因序列在细胞分裂过程中被误读和复制，这被称为DNA复制，这引入了可能导致癌症产生的永久性突变。然而，DNA损伤本身通常会被我们细胞中的修复机制迅速识别和修复。如果科学家们能够更好地了解突变的原因和机制，他们可能能够干预、减缓或消除突变。

在这项新的研究中，这些作者分析了来自个体的数百个单细胞的家谱形式的数据。家谱是由细胞间共享的基因组突变模式构建的，例如，具有许多共享突变的细胞最近有一个共同的祖先细胞，并且关系密切。他们整理了七套已发表的这些家谱，称为体细胞系统发育（somatic phylogenies）。该数据集包括来自89名个体的103个系统发育，涉及造血干细胞、支气管上皮细胞和肝细胞。

这些作者在这些家谱中发现了意想不到的突变遗传模式，揭示了一些DNA损伤可以在多轮细胞分裂中持续存在而无法修复。这在造血干细胞中尤为明显，其中15%至20%的突变是由一种特定类型的DNA损伤引起的，这种损伤平均持续两到三年，在某些情况下甚至更长。这意味着在细胞分裂过程中，每次细胞试图复制受损的DNA时，都会犯不同的错误，导致单一DNA损伤源引起的多种不同突变。

重要的是，这产生了多种可能导致癌症的有害突变的机会。这些作者认为，尽管这些类型的DNA损伤很少发生，但它们多年的持续存在意味着它们可能会导致与更常见的DNA损伤一样多的突变。总体来说，这些发现改变了人们对突变的看法，并对癌症的产生有影响。

由持续的DNA损伤导致的变异类型

论文第一作者、维康桑格研究所的Michael Spencer Chapman博士说，“有了这些家谱，我们可以将来自一个人的数百个细胞的关系直接追溯到受孕，这意味着我们可以追溯每个细胞经历的分裂。正是这些大规模、新颖的数据集让我们意外地发现，某些形式的DNA损伤可以持续很长时间而不被修复。这项研究是探索性科学的一个典型例子——除非你仔细观察，否则你并不总是知道会发现什么；你必须保持好奇心。”

维康桑格研究所的Emily Mitchell说，“特别是在探索造血干细胞的家谱时，我们发现了一种特定类型的DNA损伤，导致这些细胞中约15%至20%的突变，并且可以持续数年。目前尚不清楚为什么这一过程只存在于造血干细胞中，而不存在于其他的健康组织中。知道DNA损伤是持久的，为研究DNA损伤的实际情况提供了新的途径。随着我们继续更好地了解突变的原因，我们可能有一天能够干预并消除它们。”

论文通讯作者Peter Campbell博士说，“我们发现了能够逃脱我们的DNA修复机制并在基因组中持续数天、数月甚至数年的DNA损伤形式。这些发现与科学家们之前对突变如何获得的基本原理的看法不符。这种范式转变为我们思考突变的方式带来了新的维度，对研究界设计未来的研究非常重要。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Michael Spencer Chapman et al. Prolonged persistence of mutagenic DNA lesions in somatic cells. Nature , 2025, doi:10.1038/s41586-024-08423-8.